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埼玉県立がんセンター > iPS細胞由来神経堤細胞を用いた神経芽腫発がん誘導機構の解析

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掲載日:2019年9月6日

iPS細胞由来神経堤細胞を用いた神経芽腫発がん誘導機構の解析

担当: 迎恭輔、竹信尚典、上條岳彦

 

 小児の固形腫瘍である神経芽腫は神経堤細胞 (Neural crest cell: NCC) という交感神経の元となる細胞が起源であり、予後因子として診断利用されるMYCNが増幅した神経芽腫は悪性度が高くなります。また、p53 も神経芽腫の発生に関与し、p53 遺伝子変異はがんの中で最も高頻度で見られる遺伝子異常ですが、初発の神経芽腫ではp53遺伝子の変異は低頻度です。その原因として、p53 の機能的不活性化が考えられています。しかし、再発した神経芽腫では p53 やその経路に関わる遺伝子群が変異することが知られており、初発時とは異なる機構によりがんが進行すると考えられています。このように、神経芽腫の細胞増殖において MYCN と p53 が関与していることが示されていますが、これらが発がんを担う詳細な機構は明らかになっていません。そこで、本研究では、神経芽腫における発がん誘導機構を明らかにするために、iPS 細胞を NCC に分化させ、その細胞をがん化させる試みをしています。当研究所は、健常者由来 NCC とp53欠損疾患者由来 NCC を所有しています。健常者由来 NCC を MYCN 過剰発現させた細胞株を作製することで、がん細胞の特徴である足場非依存性を獲得しやすくなることが分かりました。一方で、p53 欠損疾患者由来 NCC においては MYCN 発現に関係なく足場非依存性を獲得しました (図)。これらの足場非依存性を獲得した細胞株を網羅的遺伝子発現解析すると、発現プロファイルが獲得前と比較して大きく変化していることが分かりました。最終目標として、これら細胞株をマウスに移植し、がん化させることを目指しています。このがん化させた細胞を解析することで、神経芽腫の発がんにおける分子生物学的背景を理解することができ、さらに臨床応用へとつなげることができると期待しています。

 

神経芽腫発がん機構解析における足場非依存性獲得の図(画像)

 

神経芽腫発がん機構解析における足場非依存性獲得の図

iPS細胞からNCCへ分化させ、NCCから神経芽腫細胞へ変化する条件を探索しています。その探索過程の中で、NCC MYCN 過剰発現 (OE)、p53 変異 NCCは足場非依存的なコロニーを形成しやすいことが分かりました。

 

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